Concebida como iglesia mayor de la población, seguramente suplantó a un templo mozárabe levantado en el mismo sitio y puesto también bajo la advocación de Santa María por los repobladores de comienzos del siglo X.
La primera noticia data de 1139, cuando Alfonso VII concede a la iglesia de Santa María la villa de Fresno de la Ribera, pero evidentemente el edificio actual es más moderno, apróximadamente de hacia 1170. Primero parece que fue abadía; el carácter colegial lo había adquirido ya al menos en 1332, categoría que mantuvo hasta el Concordato de 1851.
Desde que Gómez Moreno lo publicara, se ha venido aceptando que este templo, sito en lo alto de la ciudad, sobre el Duero, tuvo dos maestros; en el haber del primero, cuyo quehacer sobrepasaría el reinado de Fernando II, hay que poner el proyecto general, la cabecera, pilas de separación entre las naves, el perímetro de los muros hasta la altura del cambio de la piedra caliza por la arenisca y las portadas laterales; después llegó otro, menos hábil, que finalizaría las obras hacia 1240, cuando se construía la portada occidental, pero dado lo dilatado de las obras bien pudo intervenir un tercero.
El plano es deudor de la catedral de Zamora, si bien aquí las tres naves separadas por pilares cruciformes, inspiradas en las de la catedral vieja de Salamanca, tienen un tramo menos; por lo demás todo es similar: cabecera triple y escalonada y crucero poco saliente en planta. Las capillas de la cabecera se cubren con las consabidas bóvedas de horno en los semicírculos y bóvedas de cañón en los tramos presbiteriales rectos; en el central, igual que en los brazos del crucero, es ligeramente apuntado, lo mismo que en la nave central, lo que evidentemente no denota modernidad en su autor; las naves laterales se techan con bóvedas de ojivas sencillas en el tramo tangente al crucero, y las restantes son octopartitas de tipo angevino como las de Ciudad Rodrigo.
El crucero levanta su conocido cimborrio, inspirado en la Torre del Gallo, sobre pechinas, con tambor de dos cuerpos taladrados de ventanas entre columnas sobre las que apean las nervaturas que dividen la cúpula en dieciséis cascos.
Desde el punto de vista escultórico, en este interior se aprecian al menos dos manos correspondiendo con la empresa arquitectónica, pero en ese sentido tiene más interés el exterior del edificio, con gran belleza por el escalonamiento de volúmenes en la cabecera. Su ábside central queda dividido por cuatro columnas que llegan hasta el alero, con arcos semicirculares sobre canecillos triangulares, y dibujan tres calles con dos órdenes de arquerías decorativas, la alta sobre columnas con capiteles historiados; los ábsides laterales son sencillos y repiten el tejaroz aludido, pero abren una ventana en lugar de las saeteras de la capilla mayor; grandes rosetones abiertos en el crucero dan luz al mismo, iluminado fuertemente por el cimborrio, de mayor volumen, pero de menor originalidad que su modelo salmantino, y como éste con el tambor con dos órdenes de ventanas entre columnas y torrecillas en las esquinas, rematado con una cornisa de arcos apuntados; las roscas exteriores de los vanos lucen arcos lobulados y los de las torrecillas capullitos.
En el tramo medio de las naves se abren dos portadas; la meridional, la más sencilla, voltea arco muy poco apuntado con tres arquivoltas sobre columnas con capiteles vegetales. Mayor interés tiene la septentrional, que imita la meridional de San Juan de Zamora, tiene también tres arquivoltas sobre tríos de columnas y el arco interior lobulado que lo hace sobre jambas. Ángeles turiferarios a los lados de Cristo, motivos vegetales y los ancianos del Apocalipsis tocando instrumentos musicales componen la parte escultórica.
Cuando se construyó la portada de poniente, que recuerda la de los pies de San Vicente de Ávila, las obras estarían prácticamente finalizadas; tradicionalmente se relacionaba este pórtico con la compra de unas casas en 1240, pero Yarza es partidario de fijar una fecha tardía dentro de la segunda mitad del siglo XIII.
Está dedicada a la Virgen, cuya imagen aparece en el mainel, su muerte entre los doce apóstoles en el dintel y en el tímpano su coronación por Dios; en las jambas aparecen las esculturas de reyes y profetas y dos ángeles de difícil identificación. Del interior al exterior, las seis arquivoltas efigian en el sentido del arco, al gusto gótico, lo siguiente: ángeles; apóstoles; santos diáconos y confesores; obispos; santas y músicas en la sexta. En la rosca exterior y en ahora en sentido radial se representa el Juicio Final. Esta portada es heredera de los talleres escultóricos burgaleses y leoneses y por tanto la nota modernizadora de su conjunto arquitectónico, que se completa con la torre rehecha y reformada a lo largo de su historia, en concreto en los siglos XVI y XVIII bajo la dirección del arquitecto aquí nacido Simón Gavilán Tomé. Es templo que, a pesar de las pérdidas sufridas, conserva una buena serie de sepulcros góticos y una excelente colección de arte mueble.
